KIMIA MEDISINAL - ANTIKONVULSAN/ANTIEPILEPSI

KIMIA MEDISINAL

Anti Konvulsan/Anti Epilepsi

Oleh : Yulin Rosa Rishliani

1.        Kejang

Kejang adalah suatu gejala akibat lepasnya muatan listrik yang berlebihan dari sebuah fokus kejang atau dari jaringan normal yang terganggu akibat suatu keadaan patologik. Kejang bisa terjadi karena adanya pelepasan muatan listrik yang berlebihan oleh membran sel, berkurangnya inhibisi oleh neurotrasmitter Gamma Amino Butyric Acid (GABA) (Kania, 2007). Manifestasi klinik kejang adalah dapat berupa gangguan kesadaran, tingkah laku, emosi, motorik, sensorik atau otonom yang disebabkan oleh lepasnya muatan listrik yang berlebihan di neuron otak (Schweich dan Zempsky, 1999).

Epilepsi (dari bahasa Yunani Kuno epilepsia “Kejang”) adalah gangguan neurological kronis yang ditandai dengan timbulnya kejang-kejang. Kejang-kejang yang terjadi merupakan tanda dan/atau simtom dari aktivitas saraf otak yang abnormal, berlebihan atau hipersinkronos. Pada sebagian kasus, epilepsi disebabkan oleh cedera otak atau gangguan seperti terlihat pada pemindaian MRI atau CT, atau karena adanya gangguan metabolik (Priyatna, 2012).

Pada pasien epileptis akan mengalami kejang yang disebabkan oleh abnormalitas dari reseptor GABA di otak. Reseptor GABA terdiri dari 2 jenis, yaitu GABA-A (bertugas meregulasi pemasukan ion klorida ke dalam sel) dan GABA-B (bertugas untuk meregulasi pemasukan ion kalsium ke dalam sel) (Alfathan dan Wathoni, 2019).

2.        Antikonvulsan/antiepilepsi

Antikonvulsan adalah sebuah obat yang digunakan untuk mencegah atau mengurangi kejang-kejang atau konvulsan. Tujuan terapinya adalah untuk mengurangi serangan epilepsi tanpa menimbulkan depresi pernapasan. Efek samping sediaan ini adalah adanya kerusakan sumsum tulang, hati dan ginjal, neuropati dan gangguan saluran cerna.

Sebagai hasil dari perkembangan secara cepat dalam teknik biologi molekular untuk studi neurofisiologi epilepsi dan dalam interaksi obat antilepsi dengan neurotransmiter pada kanal ion atau reseptor otak (AMPA/Kaglutamat reseptor), muncul obat anti epilepsi generasi yang baru, yaitu felbamat, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, tiagabin, topiramat, dan zonisamad. Mekanisme obat ini berikatan dengan kanal ion dan reseptor otak dengan meningkatkan aktivitas GABA otak (tiagabin) atau dengan menghambat asam amino eksitatori (GABA : lamotigrin, felgabamat).

Hubungan struktur dan aktivitas secara umum

1.         Substitusi pada C₅ dari hidantoin dan oxazolidinedion  atau C₂ dari suksimid menentukan aktivitas anti kejang yang dikontrol.

2.         Hidantoin dengan sedikitnya 2 gugus fenil merupakan obat pilihan pada kejang generalis  tonik-klonik. Substitusi di-fenil meningkatkan potensi anti-grand mal dibanding substitusi fenil tunggal.

3.         Oxalidinedion yang disubstitusi pada C₅ dengan rantai alkil pendek (metil atau etil) lebih efektif mengobati petit-mal, kurang efektif mengobati grand-mal.

4.         Suksinimid yang merupakan anti-petit mal paling poten, memiliki gugus alkil pendek pada C₂.

5.         Oxazolidindion lebih toksik, untuk itu sksinimid lebih aman sebagai alternatif untuk absence-seizure (petit mal).

OBAT ANTI KEJANG (PARSIAL DAN TOTAL)

1.      Turunan Hidantoin

Hidantoin memiliki struktur mirip dengan barbiturat, namun pada hidantoin tidak ada bagian 6-okso. Hidantoin memiliki 5 cabang pada struktur cincin yang mengandung 2 nitrogen dalam konfigurasi ureida. Obat-obat antiepilepsi yang memiliki struktur hidantoin yaitu fenitoin, HPPH (2-(1-Hexyloxyethyl)-2-devinyl pyropheophorbide-a), fosfenitoin, ethotoin, mefenitoin.

          

Fenitoin

Fenitoin berikatan dengan kanal Na, menstabilkan inaktivasi kanal Na, dan menghambat aktivitas kejang secara cepat ke area kortikal. Antikonvulsan aromatik seperti fenitoin berkaitan dengan beberapa efek toksik termasuk reaksi hipersensitif (ruam, agranulositosis, trombositopenia).

Ethotoin

Satu substituen fenil pada posisi 5 fenitoin diganti dengan hidrogen dan NH pada posisi 3 diganti dengan gugus etil. Ethotoin kurang toksik dan kurang efektif di banding dengan fenitoin. Serta lebih bersifat sedasi.

Mefentoin

Mefentoin adalah n-metilasi pada posisi 3 dengan gugus etil yang diganti salah satu substituen fenilnya pada posisi 5. Mefentoin lebih sedasi dibanding fenitoin dan seharusnya menjadi obat paling aman namun gagal.

Hubungan struktur dan aktivitas

1.        Substitusi pada C5 dari hidantoin menentukan aktivitas anti kejang yang dikontrol.

2.        Hidantoin dengan sedikitnya 2 gugus fenil merupakan obat pilihan pada kejang generalis  tonik-klonik. Substitusi di-fenil meningkatkan potensi anti-grand mal dibanding substitusi fenil tunggal.

2.    Iminostilben (Karbamazepin, oxcarbazepin)

Karbamazepin (CBZ, Carbamazepine)

Saat ini diindikasikan sebagai terapi awal atau terapi parsial pada tonik klonik dan jenis kejang. CBZ merupakan satu dari dua AED yang paling aman dan paling efektif untuk jenis kejang ini (salah satunya fenitoin) dan dipilih untuk monoterapi karena efektivitas yang tinggi dan efek samping yang relatif rendah.

Pada hewan, profil sifat anti kejang untuk CBZ mirip dengan fenitoin. CBZ menekan transmisi sinaptik di sistem retikular, talamus, dan mengaktifkan struktur limbik. CBZ mempunyai efek yang sama dengan fenobarbital dan fenitoin dalam mengendalikan frekuensi kejang dan efek samping yang minimal.

CBZ mempunyai efek samping yaitu penglihatan kabur, pusing, mengantuk, ataksia, tremor, depresi, hiponatremia dan gangguan jantung. Kedua CBZ dan oxcarbazepine dapat mengurangi plasma 25-hydroxy dan level vitamin D. CBZ meningkatkan level dari fenitoin dan menurunkan level felbamate, lamotrigin, kontrasepsi oral, teofilin, valproate dan zonisamide.

Oxcarbazepine

Oxcarbazepine (Trileptal) Merupakan keto analog dari carbamazepine. Di indikasi untuk monoterapi atau terapi tambahan pada pasien partial seizure dengan epilepsi (dewasa), untuk monoterapi perawatan partial kejang pada anak umur 4 tahun atau lebih tua, dan sebagai terapi tambahan pada anak umur 2-4 tahun.

Oxcarbazepin mempunyai efek yang lebih rendah dibandingkan dengan CBZ, mekanisme aksi untuk oxcarbazepin serupa dengan CBZ. Efek samping yang umum seperti sakit kepala, pusing, nystagmus, penglihatan buram, somnolen, mual, ataksia dan kelelahan. Oxcarbazepine merupakan turunan non-toksik dari carbamazepine dengan mengurangi interaksi obat yang potensial. Tujuan untuk mengembangkan turunan dari carbamazepine untuk menghindari berpotensi beracun pada metabolit-epoksida, yaitu ruam kulit dan kurang kerentanan interaksi farmakokinetik.

3.    Barbiturat (fenobarbital, mephobarbital, primidone)

Merupakan subsitusi dari derivat pirimidine dengan konfigurasi ureide. Meskipun banyak barbiturat menunjukkan aktivitas hipnotik sedatif, hanya beberapa yang punya efek antiseizure. Banyak barbiturat dapat menyebabkan kejang. Barbiturat yang berguna secara klinis untuk AEDs adalah phenobarbital, mephobarbital dan primidone.

Mekanisme dari kerja antiseizure pada diperkirakan untuk meningkatkan blockade dari sodium channel dan meningkatkan transmisi GABA-mediated inhibitory.

Fenobarbital

Diindikasikan untuk pengobatan pada parsial atau kejang tonik klonik  di semua usia, meskipun kurang efektif dari phenitoin atau CBZ pada dewasa. Diberikan setelah benzodiazepin untuk pengobatan status epileptikus.

Fenobarbital adalah asam lemah (PKA 7,4 log P = 1,53 pada pH 7,4) 50% terionisasi pada pH fisiologis dan didistribusikan dengan baik ke dalam SSP. Absorbsi secara oral lambat, dengan bioavailabilitas oral 80% -100% dan menunjukkan kinetika linear. 40-60% protein plasma fenobarbital terikat dan mempunyai waktu paruh yang panjang yaitu 2-6 hari, yang menghasilkan konsentrasi plasma sangat stabil sekitar 25-50% dari dosis. Fenobarbital diekskresikan dalam urin, tidak berubah. Sisanya dimetabolisme terutama oleh hidroksilasi untuk metabolit tidak aktif, asam 5-p-hidroksifenil-5-etil barbiturat, yang kemudian terkonjugasi sebagai glukuronida atau sulfat dan diekskresikan dalam urin.

Mefobarbital (Mebaral)

Merupakan derivat barbiturat AED dengan pKa 7,7 (log P=1,84 pada pH 7,4). 50% dari dosis oral mephobarbital diabsorpsi di jalur gastrointestinal. Konsentrasi plasma yang digunakan untuk efek terapetik tidak diketahui. Akar utama metabolisme mephobarbital adalah N-demetilasi oleh hati untuk membentuk fenobarbital, yang dapat diekskresikan dalam urin tidak berubah dan sebagai yang p-hidroksi metabolit dan glukuronida atau sulfat konjugat.

Primidon (Mysoline)

Primidon adalah turunan 2-deoksi fenobarbital untuk pengobatan awal atau penunjang kejang parsial sederhana, parsial kompleks, dan tonik-klonik. Kurang efektif terhadap jenis kejang dibandingkan fenitoin atau CBZ.

4.    Benzodiazepin

Turunan benzodiazepin adalah obat pilihan yang banyak digunakan sebagai hipnotik-sedatif, mempunyai efikasi dan batas keamanan yang lebih besar dibanding turunan hipnotik-sedatif lain. Selain itu turunan benzodiazepin mempunyai efek menghilangkan ketegangan (anxiolitik, transquilizer minor), relaksasi otot, dan anti kejang.

Mekanisme Kerja

·           Permeabilitas membrane sel (diturunkan) à transmisi sinaptik pada sistem pengaktifan retikula di otak (ditekan) à rangsangan sel post-sinaptik (dikurangi) à konteks serebral (deaktivasi)

·           Aliran klorida pada membrane postsinaptik (meningkat) à transmisi GABA-ergik (gaba-aminobutiric acid) (meningkat) à ikatan reseptor GABA dengan turunan benzodiazepine (meningkat)

Hubungan struktur dan aktivitas

Modifikasi pada cincin A

·           Penambahan substituent penarik electron (ex. Cl, Br, F, CF3, dan NO2) pada posisi 7 à meningkatkan aktivitas. Hal ini dikarenakan jika penambahan subtituen penarik electron akan meningkatkan sifat elektronik dari benzodiazepin.

·           Penambahan substituent penambah electron (CH2, NH2, OH, dll) à menurunkan aktivitas.

·           Penambahan substituent apapun pada posisi 8 dan 9 à menurunkan aktivitas

Modifikasi pada cincin B

·           Penambahan gugus metil pada posisi 1 à meningkatkan aktivitas, namun ketika BM substituennya lebih besar dari metil à menurunkan aktivitas

·           Penggantian atom O gugus karbonil pada posisi 3 dengan dua gugus hidrogen à menurunkan aktivitas

·           Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus hidroksil à menurunkan aktivtas à mengurangi efek samping karena gugus hidroksil mempercepat eliminasi

·           Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus karboksil à meningkatkan durasi kerja karena memerlukan waktu untuk menjadi metabolit aktif

·           Penggantian gugus finil pada posisi 5 dengan gugus sikloalkil atau heteroaromatik à menurunkan aktivitas

·           Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus piridil à aktivitas bromazepam = diazepam

·           Penggabungan cincin pada posisi 1 dan 2 inti diazepam à meningkatkan aktivitas

5.    Bis Karbamat

Felbamat (Fluorofelbamat, Carisfelbamat)

Felbamate adalah molekul simetris dengan struktur cincin benzena yang melekat pada karbon pusat atom dengan dieter mengikat dua kelompok amida. Dalam fluorofelbamate satu atom fluor adalah terikat pada atom karbon pusat untuk mencegah pembentukan metabolit beracun reaktif dari fel-bamamate, ATPAL. dicarisbamate atom klorida melekat ke cincin aromatik, dan amida chainhas sisi yang mengandung dimasukkan, sehingga membentuk pusat kiral.

Lamotigrin

Mekanisme utama aksi lamotrigin tampaknya melibatkan aktivasi penghambatan saluran natrium. Mekanisme kerja lain dari lamotrigin yang selektif mengurangi potensial aksi penembakan oleh meningkat dalam aktivasi hiperpolarisasi arus kation dendritik, karena dendrit memiliki sifat listrik yang berbeda dari soma di sel piramidal. Target ini akan menjadi sangat penting di epileptogenesis.

Lamotrigin adalah 1,2,4-triazina, dengan dua atom klorida terpasang. JZP-4, 3- (2,5-trikloro-fenil) -pyrazine-2,6-diamin, merupakan turunan dari lamotrigin. Senyawa ini merupakan penghambat kanal natrium dan kalsium yang poten, yang menampilkan spektrum luas aktivitas antikonvulsan. Zat ini memiliki menunjukkan profil yang menguntungkan dalam toksikologi dan studi farmakokinetik. Dalam JZP-4, satu atom nitrogen telah dihapus dari struktur siklik, dan klorida melekat pada cincin aromatik. dua obat yang berbeda dalam struktur karena struktur siklik dengan dua atom nitrogen biasanya terjadi dalam molekul biologis, sementara tiga nitrogen tidak umum. Kedua molekul netral dalam fisiologis pH. Modifikasi di JZP-4 dapat mempengaruhi rute eliminasi untuk lamotrigin.

Gabapentin

Struktur gabapentin dan pregabalin disintesis dari GABA, tetapi mereka mempunyai satu atom lebih panjang, dengan enam bukannya lima karbon atau nitrogen atom dalam berturut-turut.

Dalam gaba-pentin, ada struktur asam amino seperti dengan ending asam karboksilat dan satu kelompok amino akhir, melekat pada sikloheksana. Di pregabalin, ada atom kiral sentral dalam posisi 4, dan struktur asam amino. Struktur siklik heksana telah digantikan dengan alifatik rantai samping. Turunan gabapentin yaitu XP13512 telah mendapat tambahan dari kelompok di-esther untuk akhir amino dari molekul.

Asam Valproat dan Turunannya

Mekanisme aksi dari valproat yaitu meningkatkan efek inhibitori GABA. Valproat diindikasikan untuk terapi awal atau tambahan untuk absence seizure. Untuk sekarang ini pasien dengan absence seizure lebih menyukai ethosuximide dibandingkan valproate karena berisiko hepatotoksisitas.

Zonisamid (Zonegran)

Zonisamid merupakan turunan sulfonamide yang diindikasikan untuk terapi tambahan pada pasien seizure parsial yang lebih dari 16 tahun dengan seizure yang tidak terkontrol oleh obat first-line. Zonisamide  dapat memblok sodium dan T-type calcium channel, sehingga dapat berefek dopaminergic transmission, bipolar atau schizoaffective disorder.

Pada proses metabolismenya, zonisamide mengalami asetilasi membentuk N-acetyl metabolite, kemudian direduksi oleh CYP3A4/CYP2D6 dan membentuk cincin terbuka, 2-sulfamoylacetyl phenol.

Topiramat (Topamax)

Topiramat adalah turunan monosakarida tersubstitusi sulfamat dari fruktosa dengan aktivitas AED spectrum luas. Digunakan untuk monotherapy atau tambahan untuk parsial atau primer generalis tonic-clonic seizure pada pasien dengan umur lebih dari 10 tahun.

Mekanisme aksi untuk topiramate tidak diketahui, namun umumnya memiliki aktivitas AED dengan memblok pencopotan secara beulang yang dilakukan pada sodium chanel, yang mungkin meningkatkan flux klorida termediasi GABAa.

Struktur topiramat relatif berbeda dengan obat antikejang lain, merupakan monosakarida yang tersubstitusi dengan gugus sulfamat. Digunakan sebagai obat penunjang pada pengobatan parsial seizure.

                     

OBAT UNTUK KEJANG (ABSENCE SEIZURES)

Obat yang efektif sebagai antikejang meliputi turunan yang mirip struktur ureida, oksazolidindion, suksinimida, klonazepam, dan lamotrigin. Perbedaan kecil substruktural antara cincin N (hidantoin), cincin O (oksazolidindion) dan cincin CH₂ (methylene dan suksinimida) menghasilkan pergantian dari efek AEDs untuk melawan parsial dan generalis tonik-klonik menjadi absence seizures.

Oksazolidindion

Oksazolidindion merupakan AEDs tertua yang digunakan untuk terapi antiseizure antara 1946-1948. Pada saat itu tidak ada obat yang efektif untuk mengontrol absence seizure. Oleh karena itu penerimaan trimetadion dan parametadion untuk absence seizure sangat cepat. Saat ini trimetadion hanya diindikasikan untuk control absence seizurerefractory dengan AEDs lainnya. Trimetadion merupakan prodrug yang dimetabolisme oleh N-demetilasi menjadi dimetadion. Waktu paruh trimetadion 16-24 jam.

Suksinimida

Penggantian cincin O pada oksazolidindion dengan gugus metil memberikan antiseizure suksinimida. Secara klinis suksinimida yang digunakan termasuk etosuksimid, metsuksimid, dan fensuksimid. Suksinimida diindikasikan untuk monotetapi pada absence seizure atau terapi kombinasi ketika kejang tipe lain terjadi bersamaan dengan absence seizure. Aktivitas suksinimida relatif sama dengan turunan oksazolidindion tetapi efek sampingnya lebih rendah.

Etosuksimid

Merupakan obat pilihan untuk pengobatan typical absence seizure (toksisitasnya lebih rendah dibanding trimetadion), tapi tidak efektif melawan parsial kompleks atau kejang tonik-klonik. Etosuksimid merupakan substrat  CYP3A4 dan CYP2E1. Metabolit utama pada suksinimida yaitu 3-(1-hydroxyethyl) suksinimida, yang tidak aktif dan terekskresi dalam betuk tidak terkonjugasi dalam urin.

Metsuksimid

Metsuksimid tidak umum digunakan, diindikasikan untuk absence seizure refractory dengan obat lain. Biasanya dikombinasikan dengan fenitoin atau fenobarbital ketika absence seizure terjadi bersama dengan gejala tonik klonik. Banyak efikasi dari metsuksimid dikaitkan dengan desmethyl metabolitnya. Pada metsuksimid waktu paruhnya antara 2,6-4 jam, namun waktu paruh untuk N-desmethylsuximide adalah 25 jam, yang menyebabkan substansi terakumulasi.

Fensuksimid

Fensuksimid jarang digunkan untuk pengobatan absence seizure refractory, karena diperkirakan tidak lebih efektif dibanding etosuksimid. Fensuksimid diekskresi melaului urin dan empedu

OBAT UNTUK KEJANG (MYOCLONIC SEIZURES)

Klonazepam dan valproat

OBAT UNTUK STATUS EPILEPTIK

Diazepam melalui rute i.m atau i.v merupakan obat pilihan untuk mengontrol secara cepat status epilepticus. Diazepam yang melalui rute i.v dapat masuk ke dalam sistem saraf pusat dengan cepat. Awalnya terkonsentrasi tinggi di otak namun segera tereduksi karena terjadi redistribusi sehingga meningkatkan kesempatan berulang status epileptikus.

OBAT ANTIEPILEPSI PADA FASE III

Talampanel merupakan 2,4-benzodiazepin yang merupakan antagonis reseptor AMPA/KA. RWJ-333369 merupakan antagonis reseptor monokarbamat di KA. Rufinamid merupakan 1,2,3-triazol karboksamid yang memblok chanel Na. Soretilide memiliki mekanisme yang mirip dengan CBZ, bivaracetam, dan seletracetam yang merupakan turunan S-(-)-levetiracetam untuk pengobatan myoclonic seizure.

DAFTAR PUSTAKA

Alfathan, P. Dan N. Wathoni. 2019. Review Artikel : Metode Pengujian Aktivitas Antikonvulsan Sebagai Skrining Pengobatan Epilepsi. Jurnal Farmaka. 17 (2)

Kania, N. 2007. Siang Klinik Penanganan Kejang pada Anak. AMC Hospital, Bandung. (http://www.scribd.com/doc/48344877/kejang-pada-anak), diakses pada 22 maret 2011.

Priyantna, A. 2012. Epilepsy Action : Parenting Anak dengan Epilepsi. Gramedia, Jakarta.

Schweich, P.J. dan W.T. Zempsky. Selected Topic in Emergency Medicine. Lippicot Williams & Wilkins, Philadelphia.

Siswandono dan Soekarjo, Bambang, ed. Kimia Medisinal Jilid 2. Surabaya: Airlangga University Press. 2008.

PERMASALAHAN :

1.       Pernahkan saudara melihat seseorang mengalami epilepsi? Bagaimana gejala yang ditimbulkan?

2.        Pada obat turunan hidantoin, terdapat obat mefentoin. Disebutkan bahwa Mefentoin seharusnya menjadi obat paling aman namun gagal. Mengapa?

3.        Cara kerja antiepileptika belum semuanya jelas. Namun dari sejumlah obat terdapat indikasi mengenai mekanisme kerjanya. Dapatkah saudara menyebutkan mekanisme kerja antiepileptika itu? dan sebutkanlah contoh obatnya!